Ethionamide 62

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Una stabilità a Indicazione liquida ad alta prestazione cromatografica test per la determinazione simultanea di piridossina, Ethionamide, e Moxifloxacina in associazione fissa Compresse Dipartimento di Farmaceutica, Facoltà di Farmacia, Università di Karachi, Karachi 75270, Pakistan Ricevute 13 dicembre 2013 Revisione 17 febbraio 2014 Accepted 12 marzo 2014 Pubblicato 23 aprile 2014 Editor Accademico: Irene Panderi Copyright 2014 Munib-ur-Rehman et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto la Creative Commons Attribution License. che consente l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'opera originale sia correttamente citato. Estratto di stabilità che indica il metodo HPLC in fase inversa è stato sviluppato e validato per la quantificazione simultanea di farmaci antitubercolari, etionamide (ETH), e moxifloxacina (MOX) con vitamina comunemente coprescribed, piridossina (PYR) in forma di compresse di dosaggio. Il metodo è stato trovato rapida, precisa ed accurata. La separazione è stata effettuata in Hibar 150-4,6, Purospher STAR, RP-18e (5mg) in combinazione a dose fissa formulazione tablet. 1. Introduzione La moxifloxacina è un agente antibatterico fluorochinoloni con potente attività contro M. tuberculosis. compresi i ceppi MDR a 400mg è stato progettato per ridurre la durata e gli effetti collaterali neurologici associati alla terapia antitubercolari (Figura 1) 8. 9. Figura 1: struttura chimica di (1) piridossina, (2) etionamide, (3) moxifloxacina, e (4) ciprofloxacina. La letteratura 8 21 e ufficiali monografie della BP 16 e USP 17 attuali metodi spettrofotometrici e HPLC per l'individuo determinazione quantitativa di PYR, ETH, e MOX dalle masse e dosaggio. Pertanto, in questo studio, un metodo HPLC a fase inversa rapida, precisa ed accurata è stato sviluppato e validato per la stima simultanea di questi farmaci. Ma non c'è stabilità indicante metodo HPLC disponibili per la determinazione di questi farmaci. Un prodotto di droga e droga è considerato stabile quando le sue caratteristiche fisiche, chimiche, terapeutica e gli attributi tossicologici rimangono invariati secondo le monografie ufficiali. Il prodotto farmaco quando sottoposto a prove di stabilità richiede un metodo analitico preciso, specifico e accurato per la quantificazione di composti in presenza dei suoi prodotti di degradazione, come raccomandato dalla International Conference on Harmonization (ICH) 18. Essa suggerisce che i prodotti di degradazione si formano sotto un certo numero di condizioni di stress dovrebbero essere identificati e separati dagli composto (s) di interesse in una seduta analitica. Ha dichiarato che il test dovrebbe includere l'effetto della temperatura, ossidazione, fotolisi, e la suscettibilità all'idrolisi in un raggio di pH acidi e alcalini. Pertanto una stabilità ideale metodo di indicazione è quella che quantifica il farmaco e anche risolve suoi prodotti di degradazione 22. L'obiettivo di questo studio è stato quello di sviluppare e validare un metodo rapido, semplice, selettivo, e sensibile HPLC che può essere facilmente implementato routine per l'analisi simultanea di piridossina, etionamide, e moxifloxacina in una forma di dosaggio solida farmaceutica (compressa) senza interferenze della loro potenziale degradante (s), eccipienti e / o impurità 23. L'applicabilità di questo metodo sviluppato è stato validato secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) Q2 (R1) 19. Ciprofloxacina è usato come standard interno (IS) nel metodo per rendere il metodo analitico più robusto in termini di rilevazione HPLC picco (attraverso il tempo di ritenzione coerente (s) determinazione) e per facilitare la quantificazione dei tre composti, eliminando gli effetti di farmaco la perdita a causa di molteplici fasi di preparazione del campione. 2. sperimentale 2.1. Prodotti chimici e reagenti moxifloxacina è stato gentilmente regalato da Getz Pharma, Pakistan (Pvt.), Piridossina HCl da GSK, Pakistan, e etionamide da ShazooZaka Pharmaceuticals, Lahore, in Pakistan, mentre la ciprofloxacina (standard interno) è stato fornito da PharmEvo Pvt. Ltd. Pakistan. Tutti i solventi utilizzati come metanolo, dimetilsolfossido, acido acetico glaciale, acido cloridrico, e perossido di idrogeno erano di grado HPLC analitica (Fischer Scientific, Hampton, New Hampshire, Stati Uniti d'America Sigma Aldrich, Svizzera). Merck citrato grade di sodio e idrossido di sodio sono stati utilizzati (Merck, Darmstadt, Germania). qualità HPLC acqua purificata è stata utilizzata per preparare tutte le soluzioni acquose. 2.2. HPLC Strumentazione e condizioni Un sistema HPLC completamente assemblato di Shimadzu modello LC-20A (Kyoto, Giappone) è stato utilizzato e consisteva di due pompe isocratiche, un autocampionatore, un sistema di degasaggio del solvente, e un rilevatore di assorbanza sintonizzabile UV-Visibile. software validato 11 e dato programma di pendenza (tabella 4). 2.3. Preparazione delle scorte e soluzioni standard della e soluzioni di lavoro del PYR, ETH, e MOX sono stati preparati come indicato nella Figura 5. Ciprofloxacina è stato utilizzato come standard interno. Le soluzioni di lavoro erano protetti dalla luce utilizzando merce vetro attiniche e conservati per quattro settimane a 4 ° C senza evidenza di decomposizione. 2.4. Preparazione di compresse per lotti test di prova di combinazione a dose fissa sono stati preparati utilizzando diverse proporzioni di Avicel PH-102 (cellulosa microcristallina) come diluente, sodica (Ac-Di-Sol) come disintegrant, e magnesio stearato come lubrificante. Saggio di lotti di prova è stata condotta secondo il metodo sviluppato e validato cui sopra. La procedura seguente è stato adattato. Venti compresse sono stati pesati, schiacciati e mescolati in un mortaio e pestello di polvere fine. Una porzione di polvere equivalente al peso di una compressa è stata accuratamente pesati in due separati 100 g / mL. 2.5. Costretto studi di degradazione di API Al fine di sviluppare una stabilità che indica il metodo HPLC per la quantificazione di PYR, ETH, e MOX, i principi attivi farmaceutici sono stati sottolineato in varie condizioni di condurre studi di degradazione forzata 18. PYR è facilmente solubile in acqua e metanolo, ma leggermente solubile in alcool ed insolubile in etere 20 ETH è solubile in metanolo poco solubile in alcool e glicole propilenico leggermente solubile in acqua, cloroformio ed etere, mentre MOX è solubile in 0.1 insolubile in tert etere butil metil e n-eptano 20. Dimethyl Sulfoxide: Metanolo: sodio citrato tampone a pH 5.0, sono stati utilizzati come cosolventi nel rapporto di 1 g / mL di MOX. 2.5.1. Ossidazione Studi perossido di idrogeno è comunemente utilizzato agente ossidante per produrre degradazione ossidativa in un intervallo di concentrazione di 38 giorni 24. I prodotti di degradazione possono sorgere impurità minori durante studi di stabilità a lungo termine (Figura 2). Figura 2: HPLC cromatogrammi Confronto rappresenta l'effetto di degradazione ossidativa sulla stabilità sviluppata metodo di indicazione. (A) soluzione standard greggia contenente (1) piridossina, (2) I. S. (Ciprofloxacina), (3) ethionamide, e (4) moxifloxacina (30 H 2 O 2 per 72 ore). Le soluzioni di PYR, ETH, e MOX sono stati preparati separatamente 100h. 2.5.2. Acido / alcali studi di degradazione Inizialmente forzati studi di degradazione sono stati eseguiti utilizzando 1h per analizzare il ulteriore degrado. Nessuno dei tre ingredienti farmaceutici attivi mostrato degrado quindi ulteriormente sottoposto a condizioni di stress estreme in presenza di idrossido di sodio 5N intercambiabile (Figura 3). Figura 3: HPLC cromatogrammi confronto rappresentativo (1) piridossina, (2) ethionamide, e (3) moxifloxacin presentando effetto dell'acido (HCl) degradazione sulla stabilità sviluppato metodo indica: (A) cromatogrammi HPLC di ethionamide (5N HCl per 72 ore ). (D) Ethionamide (non trattato). 2.5.3. Studi Temperatura stress In generale, velocità di una reazione aumenta con l'aumento della temperatura di conseguenza, i farmaci sono suscettibili di degradazione a temperature superiori 24. Per gli studi di degradazione termica, le soluzioni di PYR, ETH, e MOX sono stati preparati in diluente e tenuti in bagno d'olio a 90h 25. Le soluzioni sono state raffreddate a temperatura ambiente e diluita a volume con la fase mobile (A) e analizzati immediatamente osservare il segno di degradazione. I principi attivi farmaceutici sono stati esposti al calore secco di C in un forno a convezione per 72h e osservati per la degradazione 25. 2.5.4. Studi fotostabilità Le soluzioni di PYR, ETH e MOX sono stati preparati in un modo simile come detto sopra ed esposto alla luce per studiare gli effetti delle radiazioni sulla stabilità di questi composti. Per le prove fotostabilità, i campioni sono stati collocati in un armadio luce UV per 6h. Dopo essere stato rimosso dalla luce gabinetto, tutte le soluzioni sono state preparate per l'analisi come descritto in precedenza 24. 25. 3. Risultati e discussione 3.1. HPLC Metodo per lo sviluppo e l'ottimizzazione Un Hibar 150-4,6, Purospher STAR, RP-18e, 5 (Merck, Germania) colonna mantenuta a temperatura ambiente, è stato utilizzato per lo sviluppo del metodo e la validazione di PYR, ETH, e MOX. Nel corso di sviluppo del metodo, 0.1 questo intervento ha migliorato ulteriormente la risoluzione tra i picchi di ETH e MOX con una disposizione di aggiungere ciprofloxacina come standard interno 28. Nelle condizioni sperimentali descritte, tutti i picchi erano ben definiti e privi di coda (figura 4). Gli effetti dei piccoli cambiamenti intenzionali nella composizione della fase mobile, pH, lunghezza d'onda, e la portata sono stati valutati come parte del test per il metodo robustezza. Figura 4: HPLC Confronto cromatogramma di vuoto (A) e una soluzione standard (B) avente picco (1) piridossina, picco (2) ciprofloxacina (IS), picco (3) ethionamide e picco (4) moxifloxacinshowing nessuna interferenza dello sbozzato con qualsiasi picco di interesse. Figura 5: Preparazione di magazzino e soluzione di lavoro di API di concentrazione diversa necessaria per la determinazione del test di associazione a dose fissa. 3.2. Validazione del metodo Il metodo di analisi è stato validato per la linearità, limite di quantificazione (LOQ), limite di rilevazione (LOD), precisione, accuratezza, selettività, il recupero, e la robustezza 21. 29. 30. 3.2.1. Linearità Linearità valuta la capacità procedure analitiche (entro un determinato intervallo) per ottenere una risposta che è direttamente proporzionale alla concentrazione (quantità) di analita nel campione. Per un metodo lineare, i risultati del test sono direttamente o ben definita trasformazione matematica proporzionale alla concentrazione di analita in campioni entro un determinato intervallo 31. Per la determinazione linearità, sette diverse concentrazioni di serie (ETH, PYR e MOX) sono stati preparati come indicato nella Tabella 1. Tabella 1: Preparazione di sette diverse concentrazioni di piridossina, etionamide, e gli standard di moxifloxacina per la determinazione della linearità. La linearità è stata fondata da almeno analisi di regressione lineare quadrato 32. 33. Le curve di calibrazione costruiti sono stati trovati lineare alle gamme di concentrazione di 2,5 i coefficienti di correlazione () sono stati trovati per essere più o uguale a 0,999 per tutti i farmaci con tutta la gamma di concentrazione studiato. In genere, le equazioni di regressione erano 3.2.2. LOQ e LOD Il limite di quantificazione (LOQ) di un procedimento analitico individuale è la quantità minima di analita che può essere determinato quantitativamente con adatto precisione e accuratezza 34. In questo studio, i limiti di quantificazione dei farmaci di prova sono stati trovati riproducibili e sono stati quantificati sopra il rumore di fondo seguente 10 iniezioni ripetute. La risultante g / mL per MOX rispettivamente. Il limite di rilevamento (LOD) di una singola procedura è la quantità minima di analita in un campione che può essere rilevato ma non necessariamente quantificata come valore esatto. Il LOD è un parametro di prove limite, cioè, test che determinano soltanto se la concentrazione dell'analita è superiore o inferiore a un limite di specifica 31. Il LOD è stato determinato sulla base del rapporto segnale-rumore. I limiti di rilevazioni erano 0.125 g / mL per MOX. 3.2.3. Accuratezza e precisione Tabella 2 presenta i dati di precisione, che è stato determinato per interpolazione dei coefficienti di cinque standard precisione di concentrazione diversa replicare () Campo di picco, da una curva di calibrazione che era stata preparata come descritto sopra. Tabella 2: dati che rappresentano gli studi di accuratezza e precisione per tre giorni consecutivi. La variabilità o di precisione dei dati intra ed interday sono riassunti nella Tabella 2 e sono state valutate utilizzando soluzioni standard preparate per produrre soluzioni di tre differenti concentrazioni di ciascun farmaco. La ripetibilità o intraday precisione è stata studiata iniettando tre repliche di ciascuno dei campioni di cinque diverse concentrazioni. precisione Interday stata valutata iniettando gli stessi cinque campioni per tre giorni consecutivi. 3.2.4. Robustezza Il metodo analitico proposto è stato valutato per la robustezza seguenti linee guida ICH ei farmacisti olandesi 33. Robustezza è definita come la misura della capacità di un metodo analitico non essere influenzata da piccole e volute variazioni dei parametri di metodo (ad esempio, pH, composizione di fase mobile, temperatura e impostazioni dello strumento) e fornisce un'indicazione della sua affidabilità durante l'uso normale 31 . Robustezza è di solito eseguita facendo piccoli cambiamenti di pH e la concentrazione di tampone 34. 35, la percentuale di fase organica, portata, volume di iniezione, la lunghezza d'onda, e la colonna analitica della stessa marca. Pertanto, nel presente studio, soluzioni standard di ingredienti farmaceutici attivi sono stati iniettati in duplicato in piccole variazioni di ciascun parametro. Gli impatti dei cambiamenti sulla adeguatezza del sistema sono menzionati nella Tabella 3. Lo spostamento nel tempo di ritenzione a causa di deliberare piccoli cambiamenti è stata valutata come incoerente. Il metodo ha dimostrato di essere abbastanza stabile. Tabella 3: Impatto dei cambiamenti deliberati sul sistema di adeguatezza del metodo analitico sviluppato per determinare la robustezza del metodo analitico sviluppato. Tabella 4: Fase mobile programmazione gradiente di corsa HPLC utilizzando il software. 3.2.5. Specificità I risultati dei test e monitoraggio delle soluzioni standard in presenza di impurezze e prodotti di degradazione di stress rivelato elevato grado di specificità del metodo proposto per PYR, ETH e MOX. Inoltre ci osservata alcuna interferenza da fase mobile (A) utilizzato come solvente diluente per la preparazione di diluizioni finali dello standard e campioni. 3.2.6. Studi di stabilità secondo le linee guida ICH, i campioni di stress di ETH, PYR, e MOX sono stati studiati in stato solido, mentre le loro soluzioni sono stati osservati per i cambiamenti di colore. Il colore delle soluzioni di prova è rimasta invariata e gli effetti di stress sono stati studiati sulla stabilità dei composti di prova. PYR e MOX sono risultati essere a seguito di esposizione relativamente stabile al calore secco, ossidativo e le condizioni di idrolisi acida / alcalina. Piridossina, d'altra parte, degradata sotto luce UV ma il prodotto di degradazione non ha mostrato alcuna interferenza con la corsa analitica. La degradazione ossidativa sotto l'influenza di 30N NaOH per lo stesso periodo di tempo. Il degradante risultante non ha influenzato l'eluizione resto dei componenti (Figura 3). La stabilità delle soluzioni madre è stata determinata mediante quantificazione di ciascun farmaco in soluzione rispetto alla risposta ottenuta per soluzioni standard preparate di recente. Non sono stati osservati cambiamenti significativi () per le risposte cromatografiche per le soluzioni di riserva analizzati, relativi agli standard preparate al momento. test di stabilità è stata anche condotta per studiare l'impatto del campionatore automatico sulla permanenza 24h di soluzioni standard a temperatura ambiente. I risultati sono stati trovati soddisfacenti e soluzioni standard sono stati trovati stabile. 3.3. METODO Il metodo convalidato è stato applicato per determinare il dosaggio contenuto di ETH, PYR e MOX in formulati compresse associazione a dose fissa. Il saggio contenuto è stato trovato nella gamma di 98 (MOX). I risultati del test hanno rivelato che il metodo è selettiva per l'analisi di ETH, PYR e MOX senza interferenze di eventuali eccipienti aggiunti nella formulazione. 4. Conclusioni stabilità semplice, rapido, preciso, e preciso che indica il metodo di analisi HPLC è stato sviluppato e validato per l'analisi di routine di PYR, ETH, e MOX in una formulazione a dose fissa. I risultati delle prove di stress condotte secondo la Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) Linee guida ha rivelato che il metodo è selettivo e la stabilità che indica ed ha capacità di separare questi farmaci dai loro prodotti di degradazione ed eccipienti selezionati per la formulazione di forme di dosaggio tablet. Il metodo può essere applicato all'analisi di campioni di stabilità accelerata di questi farmaci. Conflitti di interesse Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento. Riferimenti L. Fattorini, D. Tan, E. Iona et al. Attività di moxifloxacina solo e in combinazione con altri agenti antimicrobici contro l'infezione da Mycobacterium tuberculosis multiresistente in topi BALB / c, agenti antimicrobici e la chemioterapia. vol. 47, no. 1, pp. 360.362, 2003. Vista a Publisher Vista a Google Scholar Vista a Scopus K. Tahaoglu, T. Tn, T. Sevim, et al. Il trattamento della tubercolosi multi-resistente in Turchia, il New England Journal of Medicine. vol. 345, n. 3, pp. 170.174, 2001. Vista a Google Scholar B. Ji, N. Lounis, C. Maslo, C. Truffot-Pernot, P. Bonnafous, e J. 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